GLP实验室建设的软硬件要求
ＧＬＰ（GoodLaboratoryPractice）即优良实验室的质量管理规范。应用于药品的非临床安全性评价研究的实验室,其目的作用是为了提高药品非临床安全性评价研究(即毒理学研究)的质量,确保实验资料的真实性、完整性和可靠性,最大程度排除由于偶然的误差带来的影响,尽早发现和改正这类错误,并在事后纠正和追究其原因。ＧＬＰ的基本精神在于怎样减少人为误差,以得到可信性高的实验数据,以保障人民用药安全。
１、ＧＬＰ的由来和发展
最早提出ＧＬＰ是缘于２０世纪全世界出现了许多严重的药物中毒事件。如上世纪３０-７０年代,就有美国的二硝基酚事件,死亡了１７７人,美国二甘醇磺胺事件,死亡１０７人,欧美沙利度胺(反应停)事件,上万名婴儿短肢畸形,日本氯碘喹啉事件,上千人失明或下肢瘫痪。１９７５年美国ＦＤＡ检查了美国二家最大的新药安全性评价实验室(工业生物实验室ＩＢＴ和生物检测公司实验室ＢＩＴ)的资料,发现有很多的问题。主要有实验设施条件差,原始记录不全面、不准确、无签名和日期、保管不当,报告与原始记录不一致,试验方案不合理及不按照方案实施,实验动物无恰当的编号,致使不同组的动物放错,工作人员未进行培训,管理者缺乏对工作人员的有效监督,对濒死动物未做病理检查,不重视实验动物的饲养管理。随后又对好几个实验室进行了检查,其问题相似。检查结果震惊了国会和政府部门。于是由ＦＤＡ的官员和有关专家联合组成一个起草委员会,制定提高安全性研究质量的管理法规,即ＧＬＰ。明确了新药安全性研究的质量必须依靠法规管理。１９７６年１１月公布了初稿并试行,１９７８年作为联邦法规正式颁布于１９７９年６月生效。２０世纪８０年代以来世界上有２０多个国家先后实施了ＧＬＰ。如日(８１)、英(８２)、法、德(８３)、西班牙、瑞典(８５)、意大利、荷兰、韩(８６)瑞士、比利时(８８)以及加拿大、澳大利亚等。我国也发现了许多药物中毒事件。如:野金针菇致白内障,双黄连注射液致死,清开灵注射液过敏,强痛定和二氢挨托啡的药物依赖等。我国１９９３年１２月国家科委发布了《药品非临床研究质量管理规定》(试行),１９９９年９月国家药品监督管理局正式颁布了《药品非临床研究质量管理规范》。
２、我国ＧＬＰ的现状
药品是一种特殊的商品,其研究、开发和生产都必须在规定的条件下进行。尽管多年以来,我国医药管理部门认识到这方面的问题,提出并建立了一些规范和制度,但从整体上来说,距离国际通行标准和市场要求还有相当距离。如我国虽制定了ＧＬＰ条例,但还仅是试行阶段,还没有建立起真正完全符合国际标准的ＧＬＰ中心或实验室(目前国内只有四家机构通过了ＧＬＰ试点评审),新药审评也未要求符合ＧＬＰ标准;试验动物的生产和供应还不规范,产业化水平较低;药品市场流通体制还比较混乱。可见,尽快建立ＧＬＰ的工作已刻不容缓,这也是我国新药进入国际市场的必要条件之一。
３、ＧＬＰ的趋势
由于ＧＬＰ的原则和内容各国基本一致,这就为国际交流和使用创造了条件。目前,美国ＦＤＡ已经和英国、德国、法国、瑞士、意大利、日本、瑞典及荷兰等国相继建立了两国间的ＧＬＰ协议,互通情况,共同检查,相互承认,其实验结果可在双方国家登记,减少不必要的重复实验。１９８９年在美国召开了专门会议,对ＧＬＰ进行了评估和肯定,会议一致认为ＧＬＰ是安全评价的生命线,事实上已成为国际通用的实施法规。ＧＬＰ法规最初只是用于毒性测试,由于它们适用于所有的分析仪器和分析方法,使得它的应用范围也拓展到了其它科学领域。现在已扩大到动物用药品、饲料添加剂、农药、化学物品、将来有可能扩大到食品、药效学研究、药代动力学研究领域。
４、ＧＬＰ实验室建设的实施与监督
ＧＬＰ主要分为硬件和软件两个部分,其核心是确保研究资料的真实性,完整性和可靠性。硬件要求：完整配套的实验设施和自动化仪器设备是毒性评价工作顺利进行和高质量完成的重要保障。
４．１大小合适,分布合理的动物室和配套设施并能调控温度等。(１)不同种属动物或不同实验系统的饲养和管理设施。小动物:屏障系统(万级),适用于ＳＰＦ级动物;大、小动物:亚屏障系统(十万级),适用于清洁级动物;大、小动物:开放系统,适用于普通级动物。(２)动物的检疫和患病动物的隔离治疗设施。(３)收集和处理试验废弃物的设施。(４)清洗消毒设施。(５)供试品和对照品含有挥发性、放射性和生物危害性等物质时应设置相应饲养和管理设施。
４．２严格控制符合ＧＬＰ的环境条件实验室应人物分流运行,防止互相污染,温度控制在２０±３℃，相对湿度３０%～７０%，空气流通并经过滤,光照１２ｈ,控制噪音。
４．３各类实验室和相应的仪器设备药学研究实验室的仪器设备根据其性能特点可分为①机能技术,其相应仪器配置要求:心电图机、恒温水浴灌流系统、微循环显微仪等１６项;②形态技术方面仪器设备配置要求:体视显微镜、倒置显微镜、超净工作台等２３项;③分析技术方面仪器设备配置要求:高速离心机、分光光度计、精密分析天平、高效液相色谱仪等２２项;④合成(提取)及制剂工艺技术方面仪器设备配置要求:真空干燥箱、旋转蒸发仪、气相色谱仪等３５项。(１)相应的仪器设备要有专人保管,并贴有计量检验合格与否的标签,负责人姓名、生产厂家、出厂日期的标签。(２)仪器设备应定期进行检定、校验、测试和校正,维护和保养,确保仪器设备的性能稳定可靠。(３)应备有该仪器设备保养、校正及使用方法的标准操作规程。(４)对仪器设备的使用、检查、测试、校正及故障修理,应详细记录日期,有关情况及操作人员姓名。(５)试剂和溶液等均应贴有标签、标明品名、浓度、贮存条件、配置日期及有效期。(６)供试品和对照品应贴有标签、标明品名、缩写名、批号、有效期和贮存条件。(７)应有相应的通风、防酸碱和防火设施。
４．４应有足够的贮存供试品和挡案资料的设施软件部分:
４．５建立完善的组织管理体系(１)配备机构负责人、质量保证部门负责人和相应的质量保证工作人员。(２)具备相应的研究人员。(３)制定完善的管理制度,各级人员职责明确。
４．６高素质的工作人员队伍(１)具备严谨的科学作风和良好的职业道德。(２)具备相应的学历,经过专业培训,具备完成所承担的研究工作需要的知识结构、工作经验和业务能力,工作人员进行专业培训方可上岗。(３)熟悉ＧＬＰ的基本内容,严格履行各自职责。
４．７各项工作的标准操作规程(ＳＯＰ)安全性评价研究结果,可受主客观多种因素的影响,为了尽量减少这些影响,防止＂假阳性＂或＂假阴性＂结果的出现,也为了便于＂追因＂检查,对安全性评价研究实验所牵涉到的各个方面都必须制订出ＳＯＰ。ＳＯＰ必须既符合实际、具体,又容易执行。ＳＯＰ的内容至少包括题目名称、编号、正文、参考文献、修订号码、制定者、审定者、批准者、批准日期、页码与总页数。
４．８各种记录的文书材料发生偶然性错误的可能性存在于实验过程的所有方面,要求对于在实验实施过程中每时每刻进行的所有操作、发生的一切情况,不分巨细地全部记录下来。在事后客观地评价实验结果的可信性时,这些记录便成为非常重要的佐证。要制作的文书材料种类很多,各个研究机构有必要按照本单位的实际情况,根据自己的目的,采取有效的方法来制作适合于本单位应用的记录文书。
４．９实验全过程的监督检查有了良好的实验设施和仪器设备,还必须有一套严格的管理体制,有了严密的设计方案和合理的ＳＯＰ,还必须不折不扣地执行实施,这样才能保证研究工作正常、顺利、按时和高质量的完成。质量保证部门(ＱＡＵ)是独立的机构,其人员不参加实验过程,它的监督检查是保证实验数据质量的重要措施,其职能是科学、客观地对实验设施,ＧＬＰ的软、硬件的运转、试验操作、原始数据及总结报告书等是否符合ＧＬＰ规范,进行监督检查。随着ＧＬＰ应用范围的扩大,尽快建立符合国际化标准的ＧＬＰ体系和ＧＬＰ实验室,可以保证实验结果的真实性和准确性,保证临床用药的安全。可以进一步提高我国新药研制和开发的实力和水平,早日和国际接轨,参与国际竞争,确保人类的健康。
最早提出ＧＬＰ是缘于２０世纪全世界出现了许多严重的药物中毒事件。如上世纪３０-７０年代,就有美国的二硝基酚事件,死亡了１７７人,美国二甘醇磺胺事件,死亡１０７人,欧美沙利度胺(反应停)事件,上万名婴儿短肢畸形,日本氯碘喹啉事件,上千人失明或下肢瘫痪。１９７５年美国ＦＤＡ检查了美国二家最大的新药安全性评价实验室(工业生物实验室ＩＢＴ和生物检测公司实验室ＢＩＴ)的资料,发现有很多的问题。主要有实验设施条件差,原始记录不全面、不准确、无签名和日期、保管不当,报告与原始记录不一致,试验方案不合理及不按照方案实施,实验动物无恰当的编号,致使不同组的动物放错,工作人员未进行培训,管理者缺乏对工作人员的有效监督,对濒死动物未做病理检查,不重视实验动物的饲养管理。随后又对好几个实验室进行了检查,其问题相似。检查结果震惊了国会和政府部门。于是由ＦＤＡ的官员和有关专家联合组成一个起草委员会,制定提高安全性研究质量的管理法规,即ＧＬＰ。明确了新药安全性研究的质量必须依靠法规管理。１９７６年１１月公布了初稿并试行,１９７８年作为联邦法规正式颁布于１９７９年６月生效。２０世纪８０年代以来世界上有２０多个国家先后实施了ＧＬＰ。如日(８１)、英(８２)、法、德(８３)、西班牙、瑞典(８５)、意大利、荷兰、韩(８６)瑞士、比利时(８８)以及加拿大、澳大利亚等。我国也发现了许多药物中毒事件。如:野金针菇致白内障,双黄连注射液致死,清开灵注射液过敏,强痛定和二氢挨托啡的药物依赖等。我国１９９３年１２月国家科委发布了《药品非临床研究质量管理规定》(试行),１９９９年９月国家药品监督管理局正式颁布了《药品非临床研究质量管理规范》。
２、我国ＧＬＰ的现状
药品是一种特殊的商品,其研究、开发和生产都必须在规定的条件下进行。尽管多年以来,我国医药管理部门认识到这方面的问题,提出并建立了一些规范和制度,但从整体上来说,距离国际通行标准和市场要求还有相当距离。如我国虽制定了ＧＬＰ条例,但还仅是试行阶段,还没有建立起真正完全符合国际标准的ＧＬＰ中心或实验室(目前国内只有四家机构通过了ＧＬＰ试点评审),新药审评也未要求符合ＧＬＰ标准;试验动物的生产和供应还不规范,产业化水平较低;药品市场流通体制还比较混乱。可见,尽快建立ＧＬＰ的工作已刻不容缓,这也是我国新药进入国际市场的必要条件之一。
３、ＧＬＰ的趋势
由于ＧＬＰ的原则和内容各国基本一致,这就为国际交流和使用创造了条件。目前,美国ＦＤＡ已经和英国、德国、法国、瑞士、意大利、日本、瑞典及荷兰等国相继建立了两国间的ＧＬＰ协议,互通情况,共同检查,相互承认,其实验结果可在双方国家登记,减少不必要的重复实验。１９８９年在美国召开了专门会议,对ＧＬＰ进行了评估和肯定,会议一致认为ＧＬＰ是安全评价的生命线,事实上已成为国际通用的实施法规。ＧＬＰ法规最初只是用于毒性测试,由于它们适用于所有的分析仪器和分析方法,使得它的应用范围也拓展到了其它科学领域。现在已扩大到动物用药品、饲料添加剂、农药、化学物品、将来有可能扩大到食品、药效学研究、药代动力学研究领域。
４、ＧＬＰ实验室建设的实施与监督
ＧＬＰ主要分为硬件和软件两个部分,其核心是确保研究资料的真实性,完整性和可靠性。硬件要求：完整配套的实验设施和自动化仪器设备是毒性评价工作顺利进行和高质量完成的重要保障。
４．１大小合适,分布合理的动物室和配套设施并能调控温度等。(１)不同种属动物或不同实验系统的饲养和管理设施。小动物:屏障系统(万级),适用于ＳＰＦ级动物;大、小动物:亚屏障系统(十万级),适用于清洁级动物;大、小动物:开放系统,适用于普通级动物。(２)动物的检疫和患病动物的隔离治疗设施。(３)收集和处理试验废弃物的设施。(４)清洗消毒设施。(５)供试品和对照品含有挥发性、放射性和生物危害性等物质时应设置相应饲养和管理设施。
４．２严格控制符合ＧＬＰ的环境条件实验室应人物分流运行,防止互相污染,温度控制在２０±３℃，相对湿度３０%～７０%，空气流通并经过滤,光照１２ｈ,控制噪音。
４．３各类实验室和相应的仪器设备药学研究实验室的仪器设备根据其性能特点可分为①机能技术,其相应仪器配置要求:心电图机、恒温水浴灌流系统、微循环显微仪等１６项;②形态技术方面仪器设备配置要求:体视显微镜、倒置显微镜、超净工作台等２３项;③分析技术方面仪器设备配置要求:高速离心机、分光光度计、精密分析天平、高效液相色谱仪等２２项;④合成(提取)及制剂工艺技术方面仪器设备配置要求:真空干燥箱、旋转蒸发仪、气相色谱仪等３５项。(１)相应的仪器设备要有专人保管,并贴有计量检验合格与否的标签,负责人姓名、生产厂家、出厂日期的标签。(２)仪器设备应定期进行检定、校验、测试和校正,维护和保养,确保仪器设备的性能稳定可靠。(３)应备有该仪器设备保养、校正及使用方法的标准操作规程。(４)对仪器设备的使用、检查、测试、校正及故障修理,应详细记录日期,有关情况及操作人员姓名。(５)试剂和溶液等均应贴有标签、标明品名、浓度、贮存条件、配置日期及有效期。(６)供试品和对照品应贴有标签、标明品名、缩写名、批号、有效期和贮存条件。(７)应有相应的通风、防酸碱和防火设施。
４．４应有足够的贮存供试品和挡案资料的设施软件部分:
４．５建立完善的组织管理体系(１)配备机构负责人、质量保证部门负责人和相应的质量保证工作人员。(２)具备相应的研究人员。(３)制定完善的管理制度,各级人员职责明确。
４．６高素质的工作人员队伍(１)具备严谨的科学作风和良好的职业道德。(２)具备相应的学历,经过专业培训,具备完成所承担的研究工作需要的知识结构、工作经验和业务能力,工作人员进行专业培训方可上岗。(３)熟悉ＧＬＰ的基本内容,严格履行各自职责。
４．７各项工作的标准操作规程(ＳＯＰ)安全性评价研究结果,可受主客观多种因素的影响,为了尽量减少这些影响,防止＂假阳性＂或＂假阴性＂结果的出现,也为了便于＂追因＂检查,对安全性评价研究实验所牵涉到的各个方面都必须制订出ＳＯＰ。ＳＯＰ必须既符合实际、具体,又容易执行。ＳＯＰ的内容至少包括题目名称、编号、正文、参考文献、修订号码、制定者、审定者、批准者、批准日期、页码与总页数。
４．８各种记录的文书材料发生偶然性错误的可能性存在于实验过程的所有方面,要求对于在实验实施过程中每时每刻进行的所有操作、发生的一切情况,不分巨细地全部记录下来。在事后客观地评价实验结果的可信性时,这些记录便成为非常重要的佐证。要制作的文书材料种类很多,各个研究机构有必要按照本单位的实际情况,根据自己的目的,采取有效的方法来制作适合于本单位应用的记录文书。
４．９实验全过程的监督检查有了良好的实验设施和仪器设备,还必须有一套严格的管理体制,有了严密的设计方案和合理的ＳＯＰ,还必须不折不扣地执行实施,这样才能保证研究工作正常、顺利、按时和高质量的完成。质量保证部门(ＱＡＵ)是独立的机构,其人员不参加实验过程,它的监督检查是保证实验数据质量的重要措施,其职能是科学、客观地对实验设施,ＧＬＰ的软、硬件的运转、试验操作、原始数据及总结报告书等是否符合ＧＬＰ规范,进行监督检查。随着ＧＬＰ应用范围的扩大,尽快建立符合国际化标准的ＧＬＰ体系和ＧＬＰ实验室,可以保证实验结果的真实性和准确性,保证临床用药的安全。可以进一步提高我国新药研制和开发的实力和水平,早日和国际接轨,参与国际竞争,确保人类的健康。
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